Analgetično in antipiretično delovanje 4-hidroksiizoftalne kisline

4-HIDROKSIZOFTALIO kislinaje stranski produkt proizvodnje salicilne kisline s Kolbe-Schmittovo reakcijo in je bilo ugotovljeno, da je glavna sestavina'rjavega prahu' ostanki iz postopka sublimacije za čiščenje salicilne kisline1 • Analiza tipičnega vzorca'rjavega prahu' pokazala, da vsebuje 10 % salicilne, 82 % 4-hidroksiizoftalne in 3 % 2-hidroksiizoftalne kisline, skupaj z nekaj anorganskega materiala.

Iz tega vira je tako potencialno na voljo precejšnja količina 4-hidroksiizoftalne kisline, katere kemijo raziskujejo v okviru raziskovalnega programa Kolbe-Schmittove reakcije v Laboratoriju za kemijske raziskave•. Glede na njeno strukturno podobnost s salicilno kislino so v Laboratoriju za kemijske raziskave predlagali, da bi lahko imela tudi 4-hidroksiizoftalna kislina podobne farmakološke lastnosti. V skladu s tem so februarja 1954 začeli farmakološko preiskavo v Wareju in ker so bile ugotovitve ugodne, so bile izvedene tudi biokemične študije.

V začetnih poskusih so zdravila dajali intraperitonealno, pri čemer so derivate aspirina in ftalne kisline suspendirali v 5-odstotni gumi akacije. Pri analgetičnih testih je bila uporabljena poenostavljena oblika analgeziometra Green, Young in Godfrey3, ki meri odzive v smislu pritiska na konico repa, ki je potreben, da bi pri mladi podgani izzvali škripanje. Ta metoda je pokazala, da ima 4-hidroksiizoftalna kislina nedvomno analgetične lastnosti, njen srednji učinkovit odmerek pa je 303 (meje 261-353) mgm. na kgm. V primerjalnih testih je pokazal 4,1 (meje 3,2-5,5) % aktivnosti kodeina. Srednja smrtna doza (LD50) za mlade podgane je bila 1.071 (meje 968-1.185) mgm. na kgm., in odmerek 600 mgm. na kgm. je prenašalo vseh sedeminosemdeset podgan, ki so ga prejele. Primerjava LD50 4-hidroksiizoftalne kisline z ustreznimi objavljenimi številkami za kodein4 kaže, da ima ta približno 10 odstotkov toksičnosti kodeina. V primerjavi s 4-hidroksiizoftalno kislino je bil aspirin bolj strupen in manj učinkovit. LD50 je bil 541 (meje 485-603) mgm. na kgm., in odmerek 300 mgm. na kgm., ki so ga prenašale vse podgane, ni pokazal nobenega analgetičnega učinka, čeprav se je zdelo, da so ga dosegli višji odmerki. V primerjalnih testih antipiretičnega delovanja pri kuncih je bilo ugotovljeno, da je bila 4-hidroksiizoftalna kislina približno enako učinkovita kot aspirin pri preprečevanju vročine, ki jo povzroča pripravek pirogena iz Proteus vulgaris.

Ker je 4-hidroksiizoftalna kislina obljubljala klinično vrednost podobne vrste, vendar večjo od aspirina, so izvedli test kronične toksičnosti z dajanjem zdravila pri 0,5 in 1,0 odstotka v prehrani mišem za obdobje štirinajstih tednov. V tem poskusu je pokazal zelo nizko toksičnost, enakega reda kot pri aspirinu, ki je bil uporabljen za referenco. Analgetične teste smo opravili tudi z 2-hidroksiizoftalno, ftalno, tereftalno in izoftalno kislino. 2-hidroksi kislina je bila približno enako močna kot 4-hidroksi, medtem ko so nesubstituirane kisline pokazale rahlo aktivnost.

Preliminarne raziskave o izločanju 4-hidroksiizoftalne kisline pri podganah so pokazale, da v 24 urah. približno 40 odstotkov 10-mgm. odmerek, ki so ga dali po želodčni sondi, se je izločil nespremenjen z urinom in približno 25 odstotkov v mraku. Metoda ocenjevanja je temeljila na rdečkasto-vijolični barvi, ki nastane, ko pustimo kislino reagirati z železovim nitratom. Kisla hidroliza ni povečala količine proste 4-hidroksiizoftalne kisline, kar kaže na odsotnost nekaterih konjugiranih oblik v urinu, medtem ko je odsotnost drugih možnih presnovkov, kot so salicilna, p-hidroksibenzojska in gentizinska kislina, dokazana s papirjem. elektroforeza. Klinična preskušanja za raziskovanje možnih terapevtskih uporab teh ugotovitev so v teku.